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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新华全媒+丨药品拆零、共享药架、优先派送……基层开动脑筋保障群众“药事”******

　　新华社上海12月21日电题：药品拆零、共享药架、优先派送……基层开动脑筋保障群众“药事”

　　新华社记者何欣荣、龚雯、郭敬丹

　　面对疫情挑战，退烧药供应紧张，怎么办？在上海，很多基层社区积极开动脑筋，通过药品拆零、共享药架、优先派送等多种方式，保障群众“药事”，尽力让每个有需要的市民有药可用。

　　药品拆零，系统跟进

　　上海市徐汇区斜土街道社区卫生服务中心把药品拆零供应发热患者。（受访者供图）

　　上海市徐汇区斜土街道社区卫生服务中心为辖区内7万多名常住居民提供医疗服务，其中有逾1.6万名超过65岁。在斜土街道社区卫生服务中心，社区医生在现有药品规格包装的基础上，对解热镇痛类药物限定每次开具三天的量，如布洛芬、氨麻美敏片等，所有包装均一分为二做成小单元，统一发放包装，注明用法用量。

　　“医疗机构拆包装分发感冒药品是有道理的。因为感冒是常见疾病，感冒药大多数为非处方药，价格较低，所以感冒药的包装量通常超过一次感冒治疗所需要的用量。在特定情况下，医疗机构提供1/2、1/3或1/4整包装的感冒药品，可以更高效地用好当前资源，努力满足未来更多患者的用药需求。”上海市临床药事质控中心主任、复旦大学附属华山医院主任药师钟明康说。

　　药品拆零后，系统设置也要跟上。斜土街道社区卫生服务中心主任颜骅告诉记者，由于目前部分药物一分为二，故收费系统调整单价为原价的二分之一。

　　除了拆零销售，为了更加精准合理用药，基层医疗机构也在想办法进行超量拦截。记者了解到，一是多渠道科普合理用药，缓解部分居民的恐慌心理。二是医生把关，对发热哨点诊室接诊患者按需配药。三是通过信息化系统对发热药物使用设定限制条件，无论哪位医师出诊，每次开具处方的量都不能超过上限。

　　“对于辖区独居、失能、失独等脆弱人群和重点人群，由街道牵头，以居委会为单位，落实专人负责，做好人员排摸建档。同时配备一定量的解热镇痛药物作为应急物资，为他们的健康托底。”颜骅说，遇到居民有医疗、咨询等需求，家庭医生将对其进行健康评估，确保合理用药。如居民病情较重的，建议转诊至上级医疗机构，确保医疗安全。

　　邻里互助，共享药架

　　上海市金山区石化街道四村里的共享药架。（受访者供图）

　　“请问哪位邻居有退烧药吗？孩子突然发高烧，需要降温，感谢！”“等我到家了，给你家孩子半板吧。”“我家有美林，就一瓶，可以给你倒点。”

　　上海很多社区的业主群中，近期有不少这样的暖心对话。共享药品、分享经验、互相鼓励，居民守望相助的同时，还探索出楼道里的一个个“共享药品区”。

　　今年75岁的楼兴妹家住金山区石化街道四村。最近，她带头在楼道里改造出一个“共享药架”：一楼大门口，墙上贴了写着“共享药品处”的指示牌，架子上放着感冒药、体温计、口罩等药品物品，楼兴妹还拿出家里一张小桌，放上酒精和消毒喷雾等。

　　楼兴妹的想法很简单。“我们楼老人多，正好我有一些药物，就把连花清瘟颗粒、口罩、麝香保心丸等都拿出来，共享给有需要的人。”

　　邻居们发现了这个“共享药架”，感动之余，也加入这一互帮互助行动，药架上的药品被取走又被补上，邻里真情不断传递。

　　“最近，有不少老年居民打来电话，一方面是求助，一方面也诉说紧张的心情。”静安区南京西路街道华业居民区党总支副书记郑璐璐说，社区干部与居民们耐心沟通，同时把居委会的“库存”拿出来，按一盒连花清瘟、5只口罩、5份抗原检测试剂打包，放到有需求的居民家门口。

　　药品订单，优先派送

　　“马哥，我们这需要几只抗原，你那还有吗？”“没问题，我让小哥给你们捎过去。”在美团外卖上海环球港配送站，站长马亮的电话此起彼伏。

　　“刚才求助的是一家我们合作的奶茶店，为保障骑手健康，站里备了一些常规药品，遇到有需要的客户能帮就帮。”马亮说。

　　马亮说，11月底以来，站里的外卖订单量持续攀升，估计较往常增加了40%。同时，外卖员由于感染原因，只有不到70%在岗。“订单多了，骑手却少了，所以配送时间普遍延长，原来半个小时能送到的，现在要45到50分钟。”

　　在部分订单超时的情况下，马亮要求站里的外卖骑手，遇到药店订单可以优先配送。“这种一般是有感染的情况，客户急着收货，我们会优先保障。”

　　在中通快递上海徐汇南站网点，临近傍晚五点仍有不少快递员在忙碌。“我们网点一天进出港有2万多件，在区域内属于快递大户。目前网点60多名员工，阳了大概10多名。为保障每天的快件都能清掉，我们启动了夜间派件，最近每天要干到晚上十点多。”网点负责人杨波说。

　　目前，徐汇南站网点的中通快递员每人每天要送400多件。杨波注意到，每个快递员每天承担的件量中，大约有二三十件是从各类网络药店发过来的。“这种快递我们都挑出来放在最上面，快递员可以优先配送。”

　　尽管任务比较重，但很多快递外卖小哥都愿意用“举手之劳”帮助居民。美团外卖员王进表示：“最近我接到一个老客户电话，他想买水银温度计，但附近药店都没有。我说我跑的范围比较大，可以帮他试试，后来果然就买到了。”

　　由于最近感染的人比较多，很多客户在取订单时，会特地给快递外卖小哥留言，不用当面交接，放在快递架或挂在门把手上就行。“我估计订单高峰期还会延续一段时间，大家互相理解，一定能共渡难关。”王进说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）